В поисках доказательств

После потрясающей находки в журнальных дебрях и отказа властей в проведении клинических испытаний с участием больных диабетом я вновь погрузился в медицинскую литературу в поисках свидетельств, подтверждающих справедливость моей гипотезы. Выяснилось, что случаи улучшения состояния больных диабетом после операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) отмечались уже лет 100 назад. В одном из номеров журнала Lancet за 1925 г. сообщалось о нормализации уровня сахара в моче уже на следующий день после операции на ЖКТ по поводу пептической язвы. С середины 1980-х гг., когда такие операции стали проводить с целью похудения, подобные случаи перестали быть редкостью. Еще больше сообщений о подобном феномене появились в 1980-1990-х гг. В их числе— знаковая статья хирурга Уолтера Пориса (Walter Pories) с коллегами из Восточно-Каролинского университета с описанием результатов операции на 120 пациентах. Статья имела весьма примечательное название: «Кто бы мог подумать! Оперативное вмешательство — наиболее эффективный способ избавления от сахарного диабета» (Who Would Have Thought It? An Operation Proves to Be the Most Effective Therapy for Adult-Onset Diabetes Mellitus).

Несмотря на убедительность всех этих наблюдений, хирургическое вмешательство не рассматривалось как серьезный способ лечения больных диабетом. По мнению многих специалистов в этой области, скорее всего позитивный эффект дает уменьшение веса вследствие операции, а не она сама.

Устранение такой неопределенности приобрело особую актуальность после того, как нам с Ганьером было отказано в проведении клинических испытаний. В результате мне пришлось заняться опытами на крысах и перейти на работу в Европейский институт телехирургии в Страсбурге. Мы отобрали крыс с диабетом II типа и провели операцию по дуодено-еюнальному шунтированию (DJB), при котором на протяженном сегменте тонкой кишки пища и желчь с желудочным соком проходят разными путями. У прооперированных крыс улучшился метаболизм глюкозы вне зависимости от того, изменился или нет характер их питания и вес.

Такие же результаты были получены другими исследователями после DJB на других животных, а затем, в начале этого века — на больных диабетом. За последние десять лет проведено более 15 клинических испытаний с одинаковым исходом. Одно из них, предпринятое Джельтру-дой Мингроне (Geltrude Mingrone) вместе со мной и другими коллегами из Католического университета в Риме, показало, что у 80% из 38 прооперированных наступило полное выздоровление или у них удавалось поддерживать приемлемой уровень сахара в крови с помощью небольших количеств противодиабетических препаратов либо благодаря соблюдению диеты и выполнению специальных физических упражнений. В ходе еще одного испытания под руководством Филипа Шауэ-ра (Philip Schauer) из Кливлендской клинической больницы было прооперировано 96 больных, при этом 45% из них находились на инсулине. 89% в течение пяти лет после операции не принимали никаких лекарственных препаратов. Оперативное вмешательство дает еще одно преимущество: после него исчезают такие осложнения, как сердечно-сосудистые заболевания и смертность, связанная с диабетом, уменьшается в гораздо большей степени, чем при стандартной терапии.

Уровень безопасности операции сравним с таковым для стандартных, сопряженных с небольшим риском хирургических вмешательств, например удаления желчного пузыря или матки. По оценкам, затраты на операцию ($20-25 тыс.) окупаются за два-три года, поскольку отпадает необходимость в лечении и уходе.

Главное действующее лицо — кишечник

Почему же операция на желудочно-кишечном тракте дает такие хорошие результаты? Точного ответа пока никто не знает, но ЖКТ, как выяснилось, — один из главных участников нормализации метаболизма глюкозы и устранения нарушений в организме, возникающих при диабете. Его действие осуществляется по крайней мере пятью способами: посредством гормонов, желчных кислот, молекул, которые транспортируют глюкозу из кишечника, обитающих в нем микроорганизмов и через нейронные сети.

В выстилке ЖКТ содержатся специализированные клетки, реагирующие на питательные вещества и другие стимулы высвобождением гормонов, активизирующих секрецию инсулина поджелудочной железой или вызывающих чувство голода либо насыщения. Изменение анатомии ЖКТ хирургическим путем укорачивает время, в течение которого питательные вещества контактируют с выстилкой, и уменьшает стимуляцию некоторых сегментов ЖКТ. Это означает также, что больше пищи доходит до этих сегментов. В результате повышается уровень одних гормонов и понижается уровень других.

Изящные исследования, проведенные Дэвидом Каммингсом (David Cummings) из Вашингтонского университета, показали, что операция по обходу желудка приводит к подавлению уровня циркуляции глерина, гормона, вызывающего чувство голода, который также участвует в регуляции поглощения глюкозы определенными клетками. Карел ле Ру (Carel W. le Roux), работающий сегодня в Дублинском университетском колледже, и другие исследователи продемонстрировали, что операция под названием «обходной желудочный анастомоз по Ру» приводит к повышению уровня ин-кретинов — гормонов, стимулирующих выработку инсулина.

Желчные кислоты, другие вещества, участвующие в регулировании процессов энергетического обмена, тоже испытывают на себе влияние операций на ЖКТ, направленных на снижение массы тела. Их основная роль— переваривание пищи, но кроме того, попадая в кровяное русло, они служат сигнальными молекулами для рецепторов во многих органах и тканях. Передаваемые ими сигналы заставляют клетки усиливать утилизацию липидов и глюкозы. При операции может повыситься уровень циркулирующих желчных кислот, что помогает клеткам извлекать глюкозу из крови. Далее, желчные кислоты препятствуют накоплению макрофагов, клеток иммунной системы, в жировой ткани. Это уменьшает воспаление и снижает резистентность к инсулину, сопутствующие диабету II типа.

Оперативное вмешательство влияет также на транспорт глюкозы. В процессе пищеварения частички пищи расщепляются в кишечнике с высвобождением глюкозы, которая проходит через выстилку и попадает в кровь с помощью молекул-переносчиков. Для функционирования последних нужны в большом количестве ионы натрия. Но при некоторых операциях на желудке сегменты кишечника, по которым проходит пища, перенаправляются в обход основного источника этих ионов — желчи и желудочного сока. В отсутствие натрия активность транспортных молекул падает, благодаря чему уменьшается выброс глюкозы после приема пищи.

Свою роль играют и микроорганизмы, населяющие ЖКТ. Некоторые их виды участвуют в извлечении энергии из пищи и вырабатывают химические вещества, которые уменьшают воспаление и резистентность к инсулину. Поскольку операции на ЖКТ приводят к изменению кислотности содержимого кишечника, а также количества и химического состава питательных веществ, изменяется и локальная популяция микроорганизмов. Как показали Ли Каплан (Lee Kaplan) с коллегами из Медицинской школы Гарвардского университета, это может сказаться на метаболизме. Свои эксперименты Ли с сотрудниками начали с проведения желудочного анастомоза у мышей. Через несколько недель кишечные бактерии прооперированных грызунов ввели мышам, не подвергшимся хирургическому вмешательству, предварительно ликвидировав их естественную микрофлору. Затем эту вторую группу животных перевели на диету с высоким содержанием жиров. Их вес почти не увеличился, а метаболизм ускорился по сравнению с таковым у мышей, которым трансплантировали микрофлору кишечника непрооперированных животных.

Еще одно хорошо известное следствие оперативного вмешательства касается нервных структур, которые влияют на метаболизм. Одна из таких структур — блуждающий нерв — связывает кишечник с головным мозгом. Благодаря ей тонкий кишечник реагирует на поступление минимальных количеств питательных веществ и передает информацию об этом в головной мозг, который, в свою очередь, посылает сигналы печени к уменьшению выработки глюкозы, что уменьшает уровень сахара в крови. Опыты на грызунах, проведенные Тони Ламом (Tony Lam) с коллегами из Торонтского университета, показали, что ЖКТ-анастомоз приводит к повышению активности этого механизма.

Наконец, возможно, при операции подавляется механизм блокирования инсулина. У истоков этой гипотезы находится феномен стимуляции синтеза инсулина под действием гормонов инкрети-нов. Этому эффекту нужен какой-то противовес: без него инкретины перегружали бы организм инсулином после каждого приема пищи и развилась бы гипогликемия. Поскольку люди обычно не впадают в кому после еды, напрашивается вывод: нечто должно блокировать действие инкретинов. Но если эта блокировка станет чрезмерной, организм не будет реагировать на инсулин, что может привести к развитию диабета II типа. Так называемые антиинкретины пока не идентифицированы, но есть надежда, что это скоро произойдет.

В опытах на грызунах показано, что такие кишечные гормоны, как соматостатин-28 и гала-нин, уменьшают секрецию инсулина. Более того: в 2013 г. Мингроне вместе со своими сотрудниками изолировали некоторое количество неиденти-фицированных белков из одного из сегментов ЖКТ мыши с диабетом. Когда эти белки инъецировали здоровым мышам, они стали нечувствительными к инсулину. (Такое же действие оказывали белки, инъецированные in vitro в мышечные клетки, взятые от здорового пациента.) Я полагаю, что при ЖКТ-анастемозе уменьшается доступность анти-инкретинов и таким образом восстанавливается метаболическое равновесие.

Эти и другие наблюдения указывают на то, что диабет тесно связан с состоянием желудочно-кишечного тракта. Нарушения в его работе, возникающие при неправильном питании, объясняют, помимо всего прочего, почему глобальное повышение в последние годы количества потребляемой жирной и богатой углеводами пищи становится спусковым крючком для эпидемии диабета.

Противодиабетические устройства

Одно только оперативное вмешательство не может решить проблему диабета в глобальном масштабе. Больного необходимо госпитализировать, операцию должен проводить высококвалифицированный коллектив, а кроме того, скальпель — это всегда определенный риск. Нужны менее инвазивные способы, и по крайней мере один из них уже есть: введение в кишечник через пищевод и желудок небольшой трубки.

Смысл такой процедуры заключается в том, чтобы изолировать выстилку двенадцатиперстной кишки — части ЖКТ непосредственно под желудком. Именно здесь желчь и секрет поджелудочной железы смешиваются с частично переваренной пищей, изменяя ее химические свойства. Продукт этой переработки проходит дальше по кишечнику. Следовательно, в этом месте протекают процессы, влияющие на нижележащие отделы ЖКТ и на большинство механизмов регуляции уровня глюкозы, о которых я и говорил.

В экспериментах, проведенных мной с сотрудниками на крысах, больных диабетом, мы ввели животным гибкую силиконовую трубку в обход двенадцатиперстной кишки; по ней и продвигалась дальше пища. В результате ее частички нигде не соприкасались с выстилкой двенадцатиперстной кишки и не смешивались с желчью, и уровень глюкозы в крови заметно стабилизировался. Затем мы проделали в трубке отверстия, через которые происходила утечка питательных веществ; в результате антидиабетический эффект устройства был утрачен.

Гибкие пластиковые трубки, позволяющие обойти двенадцатиперстную кишку, уже применяются при операциях на человеке. Они предназначаются для имитации эффектов желудочного шунтирования и получили одобрение в странах Европы и США. У пациентов, подвергшихся этой процедуре, симптомы диабета в значительной мере смягчились. Еще один, более результативный подход состоит во введении в двенадцатиперстную кишку баллончика, заполняемого горячей водой, использующейся для уничтожения клеток, обычно контактирующих с пищей. Первые испытания на добровольцах, страдающих диабетом II типа, дали обнадеживающие результаты.

Уже не один раз хирургия приводила к открытиям, в областях, казалось бы, никак с ней не связанных. Еще в 1889 г. немецкий патофизиолог Оскар Минковски (Oskar Minkowski) удалил у собаки поджелудочную железу, отчего у нее возник диабет, а эта работа создала предпосылки к открытию в 1921 г. Фредериком Бантингом (Frederick Banting) и другими инсулина. Почти через 100 лет операции на ЖКТ привели к разработке новых подходов к лечению диабета — подходов, которые помогают больным обходиться без инсулина и даже позволяют навсегда избавиться от недуга.