ЖИЗНЬ

Виноваты ли гормоны в подростковом поведении?
Изменения в поведении, означающие переход к взрослой жизни, не так уж сильно связаны с половым созреванием.
Занятие спортом снижает риск развития заболеваний сердца
Увеличение в среднем возрасте физической активности в течение всего лишь шести лет значительно снижает риск сердечной недостаточности. И наоборот -
Здоровый образ жизни: откуда что берется
Что такое здоровый образ жизни, каждый понимает по-своему. Но существует ли какой-нибудь первоисточник или самая авторитетная концепция? Откуда он
По Фрейду: 9 фактов об основателе школы психоанализа
Зигмунд Фрейд — один из самых неординарных и скандальных ученых ХХ века. Его труды до сих подвергаются критике, а большинство людей относится к ним
Пельмени, хинкали, равиоли: национальные вариации на тему теста с начинкой
Мясо и тесто — одно из самых популярных сочетаний в гастрономии. Аналоги пельменей представлены во многих кулинарных культурах, где им отводится

В 2016 году в США доставили в больницу 23-летнего мужчину с геморрагическом коллапсом и потерей крови после аварии. Медики могли бы стабилизировать состояние пациента, перелив ему подходящую по группе и резус-фактору донорскую кровь, но пострадавший и его родственники отказались. Они были членами организации «Свидетели Иеговы», которым запрещены переливание крови и прием препаратов из ее основных компонентов — эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и/или плазмы. Состояние пациента ухудшалось: понижались частота сердцебиения и давление, падали концентрация гемоглобина и насыщение кислородом крови. Решить проблему с помощью лекарств не получалось.

К счастью для пациента, у врачей был еще один способ спасти ему жизнь, хотя и не совсем санкционированный, — через 30 часов после аварии пациенту ввели гемоглобин-ассоциированный переносчик кислорода гемопюр. Здоровье пострадавшего стало улучшаться, и он выписался из больницы меньше чем через две недели после аварии.

Гемоглобин-ассоциированные переносчики кислорода имитируют поведение содержащегося в эритроцитах гемоглобина (иногда их называют заменителями крови или искусственной кровью). В частности, гемопюр — это кислород-транспортирующая жидкость, которая повышает концентрацию общего и плазменного гемоглобина и обеспечивает доставку кислорода к тканям и органам. В Европе и США гемоглобин-ассоциированные переносчики кислорода пока еще не одобрили для применения в клинической практике, поэтому использовать заменители крови, как и многие другие препараты, не получившие официального разрешения, можно только в особых обстоятельствах, когда есть серьезная опасность для жизни и здоровья пациента. Как сообщается в коммюнике компании «НЬ02 Therapeutics», производящей гемопюр, этот продукт на сегодня спас жизни двух тысяч человек в разных странах.

Одобрить нельзя запретить

Цель применения гемоглобин-ассоциированных переносчиков кислорода — неполное замещение донорской крови. Их можно использовать для лечения определенных групп пациентов, включая тех, кто не приемлет переливания донорской крови по религиозным соображениям, а также при возможных осложнениях. Например, у людей с серповидно-клеточной анемией, которым необходимо регулярное переливание донорской крови, со временем развивается на нее опасная для жизни иммунная реакция. Существуют и пациенты с редкими типами крови, для которых сложно найти доноров в экстренных ситуациях.

Искусственная кровь более практична — она совместима со всеми группами крови. Хранение гемоглобин-ассоциированных переносчиков кислорода не доставляет особых проблем — гемопюр может храниться не менее трех лет при комнатной температуре, тогда как эритроциты донорской крови сохраняются это же время только при температуре ниже —65°С. Неудивительно, что во многих странах создание синтетических заменителей крови финансируют из военного бюджета. Искусственную кровь можно держать в кабине вертолета медицинской службы, в укладке машины скорой помощи или в хранящейся на складе полевой аптечке. Гемоглобин-ассоциированные переносчики кислорода нетрудно ввести в организм оперативно и в полевых условиях, если у человека сильное кровотечение, а это значительно увеличивает шансы выжить. Применение «ненастоящей крови» также позволяет не думать о том, что донорская кровь может быть заражена, — эти опасения стали особенно сильными в 1980-х годах, когда заговорили о начале эпидемии ВИЧ. Возможно, по этой причине Южно-Африканская Республика, в которой заболевших ВИЧ гораздо больше, чем где-либо на Земле, одной из первых официально разрешила применение гемопюра (в 2001 году).

b_500_375_16777215_00_images_life_2018_2018-08-03-12.jpg

Почему же медицинские регуляторы Евросоюза и США не торопятся разрешить клиническое применение гемопюра и его аналогов? Отчасти это обусловлено плохо организованными клиническими испытаниями заменителей крови первого поколения и их результатами. В 2008 году на основании результатов 16 исследований пяти различных заменителей крови был составлен метаанализ, согласно которому гемоглобин-ассоциированные переносчики кислорода значительно увеличивают риск сердечного приступа и преждевременной смерти.

После публикации обзора в редакцию журнала Американской медицинской ассоциации стали поступать письма от членов научного сообщества, в которых говорилось о том, что он был составлен неправильно. В 2015 году появилась статья, в которой убедительно доказывалось, что если из обзора исключить результаты исследования одного из продуктов, работу над которым к 2008 году уже давно прекратили из-за его бесперспективности, то вывод об опасности заменителей крови сменился бы на противоположный. Однако мнение об искусственной крови уже было сформировано — американские и европейские регуляторы оборота лекарственных средств относятся к ней осторожно и сдержанно, а финансирование проектов по созданию и изучению гемоглобин-ассоциированных переносчиков кислорода сокращено. Два разработчика заменителей крови, «Polyheme's Northfield Laboratories» и «Hemospan's Sangart», разорились. Разработавшая гемопюр компания «Biopure» в 2009 году заявила о банкротстве, купившая ее «ОРК Biotech» также стала банкротом в 2014 году и была, в свою очередь, куплена компанией «НЬ02 Therapeutics».

Однако, по мнению самих разработчиков, в этой грустной ситуации виден просвет. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), как и аналогичные структуры Евросоюза, начинает более адекватно оценивать минусы и плюсы применения искусственной крови в клинической практике. Стоит упомянуть, что в 1989 году в США был разрешен флуозол, переносчика кислорода на основе перфторированных углеводородов; правда, в 1994 году из-за сложностей с применением и большого количества побочных эффектов разрешение отозвали. В 1998 году в ветеринарии начали использовать оксиглобин — аналог гемопюра. Сначала для лечения анемии у собак, однако позже список видов домашних животных, которых можно лечить оксиглобином, увеличили, и в настоящее время почти 200 тыс животных разных видов успешно вылечили с помощью этого заменителя крови.

В помощь трансплантологам

Наиболее вероятно, что гемоглобин-ассоциированные переносчики кислорода найдут медицинское применение, не связанное с переливанием крови, которое позволит и получить новое финансирование, и продолжить разработки. В настоящее время компания «НЬ02 Therapeutics» продвигает гемопюр как жидкую среду для хранения донорских органов перед трансплантацией.

Большинство гемоглобин-ассоциированных переносчиков кислорода содержит гемоглобин из природных источников, чаще всего из крови коров. Так, гемопюр — это раствор полимеризованного бычьего гемоглобина. Получают его следующим образом: из крови коров выделяют эритроциты и разрушают их, затем гемоглобин очищают и проводят его полимеризацию. При этом образуются олигомеры, достаточно большие, чтобы они не могли пройти через слой клеток и покинуть кровеносные сосуды, но при этом недостаточно большие, чтобы стать мишенью иммунной системы.

При извлечении предназначенного для пересадки органа он немедленно начинает чувствовать недостаток кислорода. Сегодня стандартная процедура для подготовки донорского органа к хранению и транспортировке — это замораживание и хранение в консервирующей жидкости. Процедура, кажется, хорошо отработана — низкая температура замедляет обмен веществ в клетках донорского органа и соответственно скорость его повреждения из-за недостатка кислорода. Ни одна из применяющихся в настоящий момент в трансплантологии консервирующих жидкостей не содержит источник кислорода, хотя есть наблюдения, что консервирование органов в присутствии веществ — переносчиков кислорода позволяет хранить эти органы дольше. А это очень важно — у врачей будет больше времени, чтобы найти подходящего реципиента. Это, в свою очередь, повысит эффективность пересадки органов — шансы на благоприятный исход таких операций тем выше, чем выше совместимость донорского органа и реципиента.

В октябре 2017 года пресс-служба «Hb02Therapeutics» сообщила о первой успешной пересадке печени, которая ранее считалась неподходящей для трансплантации, но была восстановлена с помощью гемопюра. Операция проходила в медицинском центре Университета Гронингена в Нидерландах. В 2018 году «Hb02Therapeutics» планирует начать совместно с британскими клиниками более масштабные клинические испытания по применению гемопюра в трансплантации печени. Кроме того, «НЬ02Therapeutics» ведет переговоры с Испанским национальным центром исследований сердечно-сосудистых заболеваний, с которым планирует проверить, какой эффект окажет введение гемопюра в венечную артерию сразу после инфаркта. Есть основания полагать, что он обеспечит сердце достаточным количеством кислорода и ускорит его восстановление.

b_500_375_16777215_00_images_life_2018_2018-08-03-13.jpg

Со дна океана в клинику

Еще одна компания, с нетерпением ожидающая разрешения на применение гемоглобин-ассоциированных переносчиков кислорода, — «Hemarina» из Бретани. В ноябре 2017 года «Hemarina» сообщила, что с помощью разработанного и производящегося этой фирмой заменителя крови Hemo2Life провели 60 успешных операций по пересадке печени, — препарат использовали для сохранения донорских органов перед трансплантацией. Эта серия операций была уже вторым этапом клинических испытаний Hemo2Life, а на первом этапе с французским заменителем крови сделано десять успешных пересадок. Сегодня «Hemarina» провела достаточное количество клинических испытаний, чтобы запросить у европейских фарм-регуляторов разрешение на применение Hemo2Life в странах Евросоюза. Предполагается, что этот заменитель крови выйдет на рынок уже в 2019 году.

Как и гемопюр, Hemo2Life — производное животного гемоглобина. Для его производства используют гемоглобин червя — морского пескожила Arenicolamarina. Пескожилы — довольно крупные черви, длиной до 25 сантиметров, диаметром около сантиметра. Живут они под слоем песка в прибрежной области и дышат растворенным в воде кислородом. Выжить во время отливов, когда вода уходит, пескожилу помогает особая форма его гемоглобина, в пятьдесят раз тяжелее гемоглобина человека. У пескожилов нет эритроцитов, в их кровеносной системе циркулируют молекулы, которые упрощенно можно рассматривать каколигомеры гемоглобина млекопитающих и человека. Когда пескожил покрыт водой, его гемоглобин насыщается кислородом, после чего он перемещается к внутренним органам животного, где кислород отделяется от белка-переносчика и направляется в ткани червя. У фирмы «Hemarina» есть собственная ферма по разведению червей у западного побережья Франции, на ней ежегодно выводят более миллиона особей, из организма которых выделяют гемоглобин. В отличие от бычьего гемоглобина, гемоглобин пескожила не нужно полимеризовать или модифицировать — он уже готов для применения.

«Hemarina» планирует использовать Hemo2Life для консервации и других органов помимо печени — например легких, сердец, почек. Компания разрабатывает еще два продукта, содержащих гемоглобин пескожила, — оксиге-нирующий перевязочный материал под названием Hemhealing и заменитель красных кровяных телец Hemoxycarrier, который предназначен для лечения инфарктов, сердечных приступов и сер-повидно-клеточной анемии. Предполагается, что первая фаза клинических испытаний препарата Hemoxycarrier начнется в ближайшие два года.

Перфторорганика: сделано в СССР

Использовать олигомеры гемоглоби-нов животных — не единственный подход к созданию искусственной крови. С 1997 года в России разрешено применение перфторана — субмикронной эмульсии на основе перфторированных органических соединений. Перфторан был разработан в Институте биологической физики АН СССР (ИБФ АН СССР), затем работы над ним продолжились в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН, который образовался после разделения ИБФ. В создании препарата принимала участие целая группа ученых, которой с 1979 по 1985 год руководили Ф.Ф. Белоярцев и Г.Р. Иваницкий, а с 1986 по 1997 год — С.И. Воробьев.

Сегодня перфторан разрешен к применению в России, Казахстане, Киргизии, Украине, Узбекистане и Мексике, где он используется под торговой маркой Perftec. Газотранспортная функция перфторана связана со способностью переносить кислород (7 об.% при парциальном давлении кислорода 760 мм рт. ст.) и углекислый газ (60 об. % при парциальном давлении 760 мм рт. ст.), а также с большой поверхностью газообмена, которая обеспечивает большую скорость диффузии кислорода. Перфторан уже успешно использовали для лечения более чем 35 тыс человек, причем практически без побочных эффектов. Делаются попытки вывести перфторан и на рынок США. Права интеллектуальной собственности на перфторированную искусственную кровь, известную там подтоварным знаком Vidaphor, принадлежат компании «Fluor02Therapeutics» из Северной Каролины.

2018-08-03-14.jpg

Основной компонент перфторана и его аналогов — перфтордекалин, способный переносить и высвобождать кислород; другие перфторированные углеводороды выступают в роли стабилизаторов и эмульгаторов. В результате смешения перфторированных углеводородов образуется эмульсия молочного цвета, которая сохраняет устойчивость в течение пяти лет в замороженном состоянии или может храниться две недели при температуре не выше 4°С. В настоящее время «Fluor02 Therapeutics» разрабатывает процесс производства перфторированного заменителя крови, который соответствовал бы требованиям, принятым в США, а далее планирует провести клинические испытания и запросить у FDA разрешение на клинические испытания рецептуры, основы которой были разработаны еще в СССР.

Искусственные эритроциты

Еще один подход, который можно применить при изготовлении искусственной крови, — заключение переносчика кислорода в полимерную оболочку. Такие структуры и внешним видом, и принципом работы гораздо больше похожи на красные кровяные тельца, чем производные гемоглобина или перфторированные углеводороды. Подобные системы уже существуют, но еще не начались клинические испытания.

Одна из компаний, которая пытается реализовать подобный подход, — «Kalocyte» (Миссури, США). Разработанные в этой компании горообразные структуры, входящие в состав препарата Erythromer, имитирующие красные кровяные тельца, находятся на стадии доклинических испытаний («Blood», 2016, 128, 1027—1029; doi: 10.1182/blood-2016-07-722421). Очищенный гемоглобин человека заключен в мембрану из синтетического полимера. Внутри мембраны находятся еще два вещества; одно понижает сродство гемоглобина к кислороду, упрощая процесс отдачи гемоглобином кислорода в органы, второе — восстановитель, который не дает железу гемоглобина окисляться, увеличивая стабильность и, следовательно, срок службы частицы.

Полимерная оболочка искусственных эритроцитов Erythromer — не просто «пакет», удерживающий в контакте гемоглобин и модификаторы его свойств. Это высокомолекулярное вещество управляет доступностью низкомолекулярных соединений, контролирующих процессы выделения кислорода. Малые молекулы, которые модифицируют поведение гемоглобина, заряжены отрицательно, а внутренняя поверхность полимерной мембраны несет на себе положительный заряд. В легких, где среда щелочная, низкомолекулярное соединение связывается с внутренней поверхностью полимерной мембраны, увеличивая его сродство к кислороду. При перемещении искусственного эритроцита по организму кислотность среды вокруг него увеличивается, полимер высвобождает малую молекулу, которая связывается с гемоглобином, и гемоглобин легко отдает кислород. Таким образом, система Erythromer эффективнее всего снабжает кислородом ткани со значительной кислотностью, которые им особенно бедны.

Диаметр искусственного эритроцита составляет около 200 нм, примерно в 50 раз меньше, чем у естественного. Препарат можно сушить лиофилизацией. Предполагается, что искусственные красные кровяные клетки будут использовать для оказания экстренной помощи жертвам чрезвычайных ситуаций до госпитализации. Клинические испытания систем доставки кислорода Erythromer планируется начать в ближайшие три года.

Ферма для крови

Еще один способ получить альтернативу донорской крови — «разведение» эритроцитов. Выращивание красных кровяных клеток человека из стволовых клеток крови донора в лаборатории может обеспечить потребность в редких группах крови. В конце 2018 года должна начаться первая фаза клинических испытаний таких искусственно выращенных эритроцитов.

Проект «кровяных ферм» разрабатывается в Бристольском университете и финансируется Национальными институтами здравоохранения США. Его цель — определить, будет ли время жизни выращенных эритроцитов в кровотоке иным, чем у обычных донорских эритроцитов. Кроме того, исследователи из Бристоля планируют модифицировать процесс, автоматизировав и масштабировав его. Пока они могут выращивать эритроциты в количестве, достаточном для переливания крови ребенку, однако недостаточном для взрослого человека.

Красные кровяные тельца можно также вырастить из стволовых клеток крови взрослых доноров, но исследователи из Бристоля хотят приспособить для «кровяных ферм» кровь из пуповины. В донорских банках пуповинной крови обычно можно найти более широкий набор групп крови, чем в обычных банках крови. Однако долгосрочная цель исследователей — модификация выращенных клеток, которая сделает их универсально совместимыми или позволит использовать выращенную кровь в терапевтических целях, — например, такие клетки могли бы помимо кислорода переносить ферменты или низкомолекулярные вещества, стабилизирующие состояние организма.

Итак, есть много рецептов для приготовления «ненастоящей крови», некоторые ее образцы сейчас находятся на стадии клинических или преклини-ческих испытаний. И хотя в наше время уделяется большое (иногда, возможно, чрезмерное) внимание потенциальной опасности лекарственных препаратов, у современных кровезаменителей есть шанс пройти эти испытания и занять достойное место в клиниках и аптеках.

Источник: Химия и жизнь

ОСТАВИТЬ КОММЕНТАРИЙ

Оставить комментарий от имени гостя

0 / 1000 Ограничение символов
Размер текста должен быть меньше 1000 символов

Комментарии

  • Комментарии не найдены



Получите вдвое больше полезной и интересной информации на Ваших социальных страничках


 

слушать радио онлайн

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ