ЖИЗНЬ

Виноваты ли гормоны в подростковом поведении?
Изменения в поведении, означающие переход к взрослой жизни, не так уж сильно связаны с половым созреванием.
Занятие спортом снижает риск развития заболеваний сердца
Увеличение в среднем возрасте физической активности в течение всего лишь шести лет значительно снижает риск сердечной недостаточности. И наоборот -
Здоровый образ жизни: откуда что берется
Что такое здоровый образ жизни, каждый понимает по-своему. Но существует ли какой-нибудь первоисточник или самая авторитетная концепция? Откуда он
По Фрейду: 9 фактов об основателе школы психоанализа
Зигмунд Фрейд — один из самых неординарных и скандальных ученых ХХ века. Его труды до сих подвергаются критике, а большинство людей относится к ним
Пельмени, хинкали, равиоли: национальные вариации на тему теста с начинкой
Мясо и тесто — одно из самых популярных сочетаний в гастрономии. Аналоги пельменей представлены во многих кулинарных культурах, где им отводится

Больше века прошло с первого выступления Алоиса Альцгеймера с описанием нейродегенеративного заболевания, названного впоследствии именем ученого. Но до сих пор нет способа противостоять этому недугу и излечиться. Сейчас 40 – 50 миллионов человек по всему миру страдают от болезни Альцгеймера и других форм деменции. Неспособность найти хорошее лечение для болезни Альцгеймера говорит о том, что пора пересмотреть основные биологические механизмы этого заболевания.

На протяжении десятилетий работа ученых была основана на нескольких предположениях, в которых центральная роль отводилась белковому фрагменту бета-амилоиду. Были разработаны лекарства, позволяющие снижать концентрацию этих белковых фрагментов у людей с болезнью Альцгеймера, но в целом это не позволило значимо замедлить ухудшение когнитивных способностей. Считалось, что удаление или подавление образования бета-амилоида уберет симптомы или вылечит больных, но сейчас такое представление кажется слишком упрощенным, учитывая, что у ученых отсутствует полное и глубокое понимание механизмов развития и прогрессирования заболевания. Это направление работы не было совершенно бессмысленным, но сами ученые отмечают, что они так им увлеклись, что игнорировали изучение других путей и механизмов появления бета-амилоида. Сейчас можно выделить как минимум 5 эффективных и актуальных направлений для исследований. Среди них – нарушение выведения опасных белков из клеток мозга, повреждения вследствие воспаления, сложности с передачей электрических сигналов между клетками. Это разные проблемы, но у человека они накладываются одна на другую, вызывая заболевания в мозге. Вместе или по отдельности они могут быть причиной тех ужасных повреждений, которые возникают при болезни Альцгеймера.

Проблемы утилизации белка

В начале 1900-х гг. невропатологи описали микроскопические повреждения в мозге умерших пациентов, имевших различные формы деменции – это сгустки деформированных белков, которые при болезни Альцгеймера как раз и состоят из бета-амилоида. Они расположены между нейронами и называются сенильными бляшками. Другие сгустки находятся внутри нейронов, состоят из тау-белка и называются нейрофибриллярными клубками. Что неизвестно до сих пор, так это то, почему клетки не могут избавиться от этих аномальных сгустков. Клеточные механизмы удаления поврежденных белков стары, как сама жизнь. Что идет не так при болезни Альцгеймера? Некоторые недавние наблюдения исследователей из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и других учреждений показывают, что аномальные белки могут выходить из клеток, вероятно, избегая естественных механизмов обнаружения плохих молекул. Как им это удается, необходимо выяснить для понимания механизмов развития болезни Альцгеймера.

У клеток есть две основные системы удаления аномальных белков: убиквитин-протеасомная система (УПС) и аутофагия. В первом случае белки поступают в бочкообразную клеточную структуру, которая называется «протеасома», там белки разрезаются на кусочки, которые затем могут использоваться клеткой повторно; во втором случае клетка переваривает аномальный белок, разрушая его полностью.

Решение, отправится ли аномальный белок в сторону УПС или по пути аутофагии, в основном зависит от размера белка. У протеасомы узкое отверстие, и туда могут проникать маленькие, тонкие нитевидные белки. Внутри протеасомы имеются ферменты, расщепляющие белок на составляющие его аминокислоты, которые могут повторно использоваться для синтеза новых белков. Более крупные белки отправляются в систему аутофагии.

При болезни Альцгеймера что-то идет не так и клетка мозга остатся со своими сгустками тау-белка и амилоида, которые в дальнейшем сдавливают или повреждают ее. Необходимо изучить специфические различия в работе двух систем удаления аномальных белков в разных подтипах нейронов и точнее разобраться в механизме, с помощью которого системы утилизации распознают аномальные белки. Нарушение конформации таких белков, как тау-белок, не происходит одномоментно. В белках могут содержаться ошибки, приводящие к накоплению изменений и нарушению конформации, вследствие чего белки постепенно могут слипаться в более крупные скопления. Когда этот процесс запустился, в какой момент контролирующие системы включаются и распознают аномальность белков? Разобравшись глубже в этих процессах, учение могли бы использовать более продуманный подход для лечения и фармакологического вмешательства.

b_400_464_16777215_00_images_life_2020_2020-09-24-3.jpg

Выявление изменений в белках

Недавнее достижение в исследованиях – получение чрезвычайно детального изображения аномального тау-белка внутри клетки, спутанного в нейрофибриллярный клубок. На изображении – тысячи тау-белков, объединенных попарно и плотно сцепленных в С-образную структуру. Разрушить ее сложно. Перспективным направлением здесь могло бы быть определение последовательности микроскопических событий, благодаря которым тау-белки из своего обычного жидкого состояния переходят в более твердое и выявление тех модификаций тау-белка, которые предрасполагают к подобным изменениям.

Влияние генов

У людей среднего возраста болезнь Альцгеймера может возникнуть из-за мутаций в трех генах (APP, PSEN 1, PSEN 2), которые вызывают раннюю семейную форму заболевания. Но в подавляющем большинстве случаев болезнь Альцгеймера проявляется у людей старше 65 лет и не связана с этими генами. На данный момент генетики обнаружили около 20 генетических вариантов, которые действительно немного повышают риск. Среди них наибольшее влияние оказывает вариант e4 гена APOE. (Т.к. наличие определенных вариантов часто связано с этнической принадлежностью, чтобы давать надежную оценку генетического риска для всех популяций, нам нужно получить гораздо более широкий набор данных, а в настоящее время большинство сведений и генетических анализов получены при исследовании людей европейского происхождения).

Каждый из этих генетических вариантов дает начало отдельному пути для возможных исследований того, как маленькое изменение в нашем геноме может повысить вероятность развития болезни Альцгеймера. Некоторые, наиболее часто встречающиеся варианты и, соответственно, наиболее интересные пути – это изменения в генах или других участках ДНК, работающих в микроглии. В 2019 году в журнале Science было опубликовано исследование, в котором, изучая эти клетки иммунной системы, специалисты обнаружили связанный с развитием болезни Альцгеймера вариант гена BIN1. В норме этот ген влияет на то, как микроглия поглощает из межклеточной среды потенциально вредные молекулы и забирает их внутрь, защищая соседние нейроны. Эта аллель гена может влиять на то, насколько эффективно микроглия забирает неуместные белки.

Подавление воспаления

Когда в мозге обнаруживается источник повреждений, такой как амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки из тау-белка, подается сигнал тревоги, выделяется множество молекул иммунной системы, которые называются цитокины, и разные клетки начинают атаку. Этот ответ в значительной степени запускается микроглией, и в итоге возникает воспалительная реакция с целью разрушить любые ткани, в которых скрываются проблемные очаги. Эта грубая “врожденная” система работает совсем иначе, чем более точная “приобретенная”, которая создает иммунные клетки и антитела, реагирующие только на конкретных врагов, таких как определенные бактерии или вирусы, и обеспечивает более точную и целенаправленную защиту. При болезни Альцгеймера преобладает более обширный врожденный ответ. Когда повреждения усиливаются настолько, что внутренние процессы нервных клеток не спарвляются с удалением мусора, запускается такая воспалительная реакция, при этом, к сожалению, часто поражаются и те клетки мозга, которые пока еще были здоровыми. Ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне недавно обнаружили, что если удалить старую микроглию у пожилых мышей, то мозг животного заселяется свежей микроглией. Такое омоложение улучшило пространственную память, обратило вспять возрастные изменения в экспрессии генов нейрона, усилило образование новых нейронов и увеличило плотность их дендритов.

Повреждения, вызванные амилоидом и тау-белком, вероятно, происходят на фоне слабого воспаления в мозге, которое естественным образом запускается при старении. У многих пожилых людей повышена концентрация провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), что позволяет предположить наличие легкого воспалительного процесса во всем организме в этом возрасте. У людей старение может протекать очень по-разному, и это означает, что развитие и влияние болезни Альцгеймера тоже будут сильно различаться. Разные люди наследуют разные варианты генов, участвующих в работе иммунной системы. Кроме того, в течение жизни на формирование нашей иммунной системы влияют ненаследственные факторы. На нас различным образом воздействуют симбиотические микробы, например кишечника, и патогенные микробы из окружающей среды. Все это означает, что генетические различия и воздействие всяческих патогенов на иммунную систему могут влиять на особенности развития болезни Альйгеймера, устанавливая определенные иммунный профиль.

Если исследователи хотят остановить повреждение мозга, вызванное обширным воспалением, им надо отличать желательные иммунные реакции, с помощью которых мозг борется с активно развивающимися проблемами и обычной возрастной деградацией, от других, более опасных иммунных реакций на прогрессирующую патологию при болезни Альцгеймера. Ученые хотели бы подавить воспаление в мозге, вызванное заболеванием, но пока не понимают, как именно это сделать.

Подробно: журнал "В мире науки", № 7, 2020

 

ОСТАВИТЬ КОММЕНТАРИЙ

Оставить комментарий от имени гостя

0 / 1000 Ограничение символов
Размер текста должен быть меньше 1000 символов

Комментарии

  • Комментарии не найдены



Получите вдвое больше полезной и интересной информации на Ваших социальных страничках


 

слушать радио онлайн

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ