Употребление антидепрессантов

Лекарства помогают не всем

К тому времени, когда молодая женщина под ником blueberry octopus («черничный осьминог») рассказала на веб-сайте Experience Project о своих попытках справиться с беспокойством и тревогой, она уже три года принимала антидепрессанты. Вначале «сидела» на паксиле, одном из препаратов группы избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), но решила отказаться от него, поскольку он подавлял половое влечение. Затем переключилась на противотревожное средство ксанакс. Сексуальные расстройства исчезли, но ценой возврата психических симптомов. Снова вернулась к паксилу, затем перешла на лекзапро (другой SSRI), после чего на пристик, относящийся к группе ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI).

Сейчас она принимает еще один препарат группы SSRI, золофт, плюс велбутрин («двоюродный брат» SSRI, который влияет на активность дофамина и норадреналина), снимающий побочное действие золофта на сексуальную сферу. «Я не заметила ощутимого эффекта от приема велбутрина, но, возможно, оттого, что моя доза слишком мала, — пишет пациентка. — На следующей неделе я собираюсь к психиатру. Кто знает, может быть, мне помогут».

Мы имеем дело с типичным случаем подбора антидепрессанта для лечения не только депрессии как таковой, но и сходных расстройств методом проб и ошибок. Эндрю Соломон (Andrew Solomon), автор популярной книги о депрессии «Полуденный демон» (The Noonday Demonj, назвал такую тактику «игрой в дартс».

SNRI, главенствующие на рынке антидепрессантов со времени их появления в 1980-90 гг., помогают не всем: примерно трети пациентов они не дают облегчения. Кроме того, отлично справляясь с задачей сегодня, эти лекарства иногда вдруг отказываются работать завтра. Бывает, что эффекта приходится ждать неделями, в результате больной не получает поддержки в самый тяжелый для него период. По данным доклада, опубликованного в 2006 г. в American Journal of Psychiatry, среди страдающих депрессией людей старше 66 лет частота суицидальных попыток в пять раз выше в первые пять месяцев приема SSRI, чем в последующий период.

Настоятельная необходимость в эффективных антидепрессантах «немедленного действия» совершенно очевидна, а между тем никакого света в конце тоннеля пока не просматривается. Такой фармацевтический гигант, как GlaxoSmithKline, объявил о намерении свернуть все исследования в области психиатрии, поскольку разработки обходятся слишком дорого, очень трудоемки и занимают много времени.

Отдельные университетские лаборатории и небольшие фармацевтические компании не сдаются. Увенчаются ли их старания успехом, не знает никто. Ясно только, что скорой помощи примерно 15 млн страдающих депрессией ждать не приходится. Многие в отчаянных попытках избавиться от душевных мук решаются на такие рискованные эксперименты, как электростимуляция с помощью электродов, вводимых в головной мозг.

Виды антидепрес-сантов, поднимающие настроение 

Кетамин и

Эксперименты

на крысах

В поисках быстродействующих антидепрессантов исследователи обратились к веществам, мгновенно поднимающим настроение. Они намереваются выяснить механизм их действия на метаболизм серотонина, одной из ключевых сигнальных молекул головного мозга. В числе таких веществ — кетамин.

                                             Кетамин

Кетамин — это одновременно анестетик, анальгетик и релаксант. Среди лиц, потребляющих наркотики, известен под названием Special К. Помимо прочего, кетамин оказывает влияние на сознание и вызывает галлюцинации, а эксперименты на грызунах показали, что он токсичен для нервных клеток. Ясно, что сам кетамин никоим образом не подходит на роль антидепрессанта. Но лучшего «подсказчика» в поисках ответа на вопрос, как ускорить действие антидепрессантов, не найти. По данным Рональда Думана (Ronald Duman) и Джорджа Агаджаняна (George Aghajanian) из Йельского университета, уже через два часа после введения кетамина у лабораторных крыс повышается выработка белков, необходимых для образования новых синапсов — структур, через которые передаются сигналы от одной нервной клетки к другой в префронтальной области коры головного мозга. Именно в этой области, расположенной сразу над уровнем глаз, при депрессии наблюдаются нарушения. Через 24 часа после инъекции кетамина вдоль дендритов — отростков нервных клеток, принимающих сигналы от других нейронов, — стали появляться новые синаптические шипики. Чем больше их становилось, тем быстрее передавались нервные импульсы и тем менее выраженными были симптомы депрессии у крыс.

«Исследования последних десяти лет показали, что при депрессии происходит атрофия префронтальной области головного мозга и гиппокампа, — говорит Думан, заведующий лабораторией молекулярной психиатрии Йельского университета. — Кетамин быстро ликвидирует данную аномалию». Думан с коллегами обследовали также головной мозг крыс спустя всего несколько часов после инъекции кетамина с тем, чтобы посмотреть, появляются ли синаптические шипики раньше, чем через 24 часа после инъекции.

Думан, установил, что кетамин активирует фермент mTOR, вводя животным вещество, подавляющее его активность. Когда вслед за этим крысы получили кетамин, симптомы депрессии не исчезли. Таким образом, для того чтобы кетамин выполнял свою функцию, нужен активный mTOR.

Поскольку кетамин непригоден для использования в терапевтических целях, начались поиски других активаторов mTOR. Было известно, что кетамин оказывает свое действие, предотвращая связывание глутамата (ключевого возбудительного нейтромедиатора в головном мозге) с так называемым NMDA-рецептором (N-метил-D-аспартат-рецептором) на поверхности нейрона. Поэтому Думан с коллегами проверили действенность другого NMDA-ингибитора и выяснили, что он тоже влияет на активность mTOR, быстро провоцирует образование дендритных шипиков и снимает депрессию у мышей. Сейчас ученый проверяет другие вещества на способность блокировать NMDA-рецепторы, надеясь, что среди них найдутся безопасные быстродействующие антидепрессанты.

Скополамин при укачивании

Испытания на больных

Другое вещество, быстро поднимающее настроение, скополамин, уже широко используется, но в иных целх: оно входит в состав пластыря для предотвращения укачивания. Скополамин воздействует на иную нейронную цепь головного мозга, нежели кетамин: он препятствует связыванию ацетилхолина — нейромедиатора, опосредующего процессы запоминания, — с так называемыми мускариновыми рецепторами.

Еще в 1970-х гг. было установлено, что повышение уровня ацетилхолина может вызывать депрессию. Когда пациенты с биполярными расстройствами (чередованием приступов мании и депрессии), находясь в маниакальной фазе, начинали принимать какой-нибудь препарат, усиливающий сигнальную активность ацетилхолина, у них в течение часа появлялись симптомы депрессии — снижение настроения, заторможенность и т.д. А когда таким больным давали лекарственное средство, повышающее уровень ацетилхолина в головном мозге, депрессия усиливалась.

Учитывая такие факты, стоило бы заняться исследованием путей инактивации ацетилхолина. К сожалению, интерес к данному направлению пропал с наступлением эры ингибиторов обратного захвата серотонина. Многие решили, что SSRI тем и хороши, что не затрагивают нервных сетей головного мозга, которые включают ацетилхолин, в то время как «старые» анти-депрессанты дают массу побочных эффектов, поскольку влияют на холиэргическую систему, в частности на мускариновые рецепторы, содержащие целую сеть ацетилхолиновых рецепторов, рассеянных по всему головному мозгу.

Итак, мы возвращаемся к необходимости поиска вещества, специфически влияющего на мускариновые рецепторы, которое вызывало бы слабые побочные эффекты и быстро оказывало антидепрессивное действие. Именно это и свойственно скополамину.

Клинические испытания с участием 22 депрессивных больных, проведенные Морой Фьюри (Maura Furey) из отделения экспериментальной терапии и патофизиологии Национального института психического здоровья, обнаружили, что внутривенное введение скополамина облегчает состояние больных в течение трех дней, и в следующие несколько дней они чувствуют себя все лучше. Через месяц у каждых двух из трех пациентов симптомы почти исчезали, а у трети наступала ремиссия. Такое положение вещей сохранялось в течение двух недель после отмены препарата.

Теперь институт ищет фармацевтическую компанию, которая провела бы полноценные испытания, с тем чтобы иметь возможность выйти на рынок с новым быстродействующим антидепрессантом. Фьюри крайне озабочена тем, что пока желающих не нашлось. «Ведь я своими глазами видела, насколько хорош новый препарат!» — восклицает она.

Сейчас Фьюри занимается поисками оптимального способа введения скополамина. Внутривенные инъекции в данном случае неуместны. При использовании накожных пластырей не достигается нужная концентрация препарата в крови. Пероральный прием не подходит, поскольку большая часть лекарства выводится через желудочно-кишечный тракт. Работа предстоит немалая.

Никотиновые рецепторы

Что эффективнее: плацебо или таблетка?

Опыты на грызунах

Атрофия гиппокампа

Еще один недостаток применяемых сегодня антидепрессантов — то, что они помогают не всем. Чтобы разрешить проблему, исследователи сфокусировались на новых механизмах действия. Так, некоторые из них исследуют второй тип ацетилхолиновых рецепторов — никотиновые. В частности, небольшая фармацевтическая фирма Targacept из Уинстон-Сейлема, штат Северная Каролина, сосредоточилась на изучении поведения лекарственного средства ТС-5214, которое блокирует один из рецепторов этого типа. Его можно будет использовать в дополнение к другому антидепрессанту для усиления эффекта.

В одном из испытаний с участием 265 добровольцев, которые не реагировали на циталопрам (целексу), пациентам давали сверх того ТС-5214 или плацебо. У тех, кто получал плацебо, стандартный показатель уровня депрессии (по шкале Гамильтона) улучшился на 7,75 пунктов, а у получавших ТС-5214 — на 13,75.

Затем компания AstraZeneca обратилась к Targacept с предложением провести более глубокие испытания (фаза III). Первые две попытки с участием 614 пациентов результатов не дали; никакого улучшения после восьмимесячного приема ТС-5214 по сравнению с приемом плацебо не отмечалось. Но фирмы собираются повторить испытания с привлечением 1,3 тыс. добровольцев, проживающих в разных частях света, и надеются на успех.

Другой способ победить невосприимчивость ко всем известным антидепрессантам более радикален. Он заключается в воздействии на совершенно другой биологический процесс, а не на те, что связаны с какими бы то ни было рецепторами. Имеется в виду нейрогенез (образование новых нейронов), в частности в гиппокампе, небольшой структуре в основании головного мозга, где происходит нейрогенез у взрослого человека.

О том, что гиппокамп причастен к развитию депрессии, знали давно. Посмертное исследование головного мозга больных с клинической депрессией часто обнаруживало атрофию этой области и существенное уменьшение ее объема. SSRI и SNRI не только препятствуют обратному захвату серотонина, но и способствуют пополнению клеточного пула гиппокампа. Процесс идет очень медленно, отчасти поэтому действие препаратов данного класса так сильно отсрочивается. Исследователи из фармацевтической компании Neuralstern в Роквилле, штат Мэриленд, заявляют, что они нашли другой способ стимулирования нейрогенеза и поддержания его после отмены терапии.

Фармакологи пришли к нему, проводя опыты на культуре нервных стволовых клеток гиппокампа — по их словам, единственной культуре такого рода в мире. Они опробовали более 10 тыс. веществ на способность воздействовать на культуру клеток, с тем чтобы найти те из них, которые повышают скорость пролиферации целевых клеток. Из отобранных 200 веществ примерно дюжина могла стимулировать нейрогенез. В 2004 г. начались опыты на животных; препараты инъецировали здоровым мышам. Те, которые стимулировали нейрогенез лучше других, вводили грызунам с симптомами депрессии, и по результатам опытов отобрали самый эффективный препарат.

В данный момент Neuralstern проводит первую фазу клинических испытаний (тест на безопасность) нового средства — NSL-189 — в форме таблеток. Если все пойдет по плану, то испытания на эффективность начнутся уже в конце года. При этом для визуализации нейрогенеза планируется использовать магнитно-резонансные методы. Но даже если надежды, возлагаемые на NSL-189, оправдаются, скорого практического результата ожидать не следует. «Вряд ли у больного эпилепсией немедленно прекратятся приступы, — говорит Карл Джоэ (Karl Johe), сотрудник фирмы Neuralstern. — Нужно, чтобы изменения в клетках произошли на генетическом уровне. Атрофия гиппокампа длится годами, и чтобы повернуть процесс вспять, должно пройти много времени». Тем не менее Джоэ надеется, что эффект лечения будет долговременным, так что принимать NSL-189 придется не постоянно, а с большими перерывами.

Хроническое воспаление и депрессия

Клинический случай

Генная терапия

Недавно было установлено, что хроническое воспаление — состояние, связанное с такими разными заболеваниями, как рак, атеросклероз и диабет, — имеет отношение и к депрессии, и это сразу открыло новые возможности в ее лечении.

Связь между депрессией и воспалением, обычно возникающим в ответ на проникновение в организм инфекционного агента, продемонстрирована разными путями. Так, показано, что у депрессивных больных в крови содержится много цитокинов, малых белковых молекул, регулирующих воспалительный процесс. Кроме того, примерно десять лет назад обнаружилось, что у пациентов, страдавших раком кожи и получавшим цитокины, развивалась депрессия.

«Однажды я консультировал одного такого больного, — говорит Эндрю Миллер (Andrew Miller), директор отдела психической онкологии Института рака при Университете Эмори, — и меня поразило сходство симптомов у него и моих пациентов, страдающих клинической депрессией».

Особенно неприятное свойство цитокинов — их способность подавлять нейрогенез, стимулируемый SSRI и SNRL «Блокируя нейрогенез, вы "выбиваете почву из-под ног" антидепрессантов», — говорит Миллер. Это объясняет, почему депрессивные больные с ярко выраженной воспалительной реакцией хуже других поддаются лечению антидепрессантами. В 2006 г. в журнале Lancet появилась статья, оповещающая о том, что экспериментальный препарат этанерцепт, предназначенный для борьбы с псориазом, часто смягчает симптомы депрессии даже в тех случаях, когда у основного заболевания не наблюдается никакой положительной динамики. По-видимому, это связано с нейтрализацией цитокина TNF-альфа.

Миллер заинтересовался такими поразительными результатами и решил — после детального обсуждения с коллегами — провести клинические испытания одного из антагонистов цитокинов, ремикада, противовоспалительного препарата, уже применяемого в клинике для лечения больных, страдающих ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями. К сожалению, деньги на испытания Миллер получил от Национальных институтов здравоохранения только через пять лет. О результатах исследований, внушающих оптимизм, обещано сообщить в ближайшее время.

Возобновлены попытки повлиять на депрессию через рецепторы серотонина, но с другой стороны — путем увеличения их числа. Не исключается и совсем уж радикальный подход — использование генной терапии. Недавно появились предварительные данные об ее успешном применении для лечения больных паркинсонизмом.

В качестве целевого выбран ген pll: он кодирует белок, участвующий в транспорте рецепторов серотонина из цитоплазмы к клеточной поверхности. В отсутствие данного белка рецептор остается внутри клетки и не реагирует на серотонин. В 2006 г. Пол Грингард (Paul Greengard) с коллегами по Рокфеллеровскому университету показал, что у грызунов с симптомами депрессии понижен уровень белка pll. Аналогичная картина наблюдается и у людей, страдающих клинической депрессией. 

Мыши с нефункциональным pll-геном, полученные в лаборатории Грингарда, проявляли отчетливые признаки депрессии. Нужно было показать, что симптомы по крайней мере смягчаются, если встроить в геном животных полноценный pll-ген. Именно такой эксперимент провел Майкл Каплитт (Michael Kaplitt), заведующий лабораторией молекулярной нейрохирургии Медицинского колледжа Уэйлла-Корнелла, который уже поступил аналогичным образом с больными паркинсонизмом. В качестве вектора использовался инактивированный аденоассоциированный вирус; ген pll был введен непосредственно в ядро pll-дефицитных мышей, и симптомы депрессии у них вскоре исчезли.

Cтимуляция головного мозга

Либидо или душевные страдания

У каждого нейрофизиолога существует свой «любимый» отдел головного мозга. Для Каплитта это прилежащее ядро. «Я предпочитаю работать с данной областью, поскольку она содержит центры вознаграждения и удовольствия, на которые действует дофамин»,— поясняет он. Один из наиболее часто встречающихся симптомов депрессии, ангедония (неспособность получать удовольствие от жизни), особенно мучителен и, возможно, связан с дофаминовой сигнальной системой. Другая причина, по которой Каплитт особенно заинтересован в изучении прилежащего ядра, заключается в том, что, по данным магнитно-резонансных исследований, эта область связана со многими другими областями головного мозга, ассоциированными с депрессией.

И наконец, третья причина состоит в том, что прилегающие ядра уже использовались в качестве мишени для лечения депрессии методом глубокой стимуляции головного мозга (DBS, deep-brain stimulation).

По мнению Каплитта, генная терапия in situ проще метода DBS, поскольку «вместо электродов вы вводите в мозг небольшой катетер — и никакого "железа"!» (При глубокой стимуляции помимо электродов нужен еще электростимулятор, имплантируемый в область ключицы и генерирующий электрические импульсы.) Каплитт с коллегами убедился, что вирусный вектор безопасен и работающий pll-ген может быть доставлен через него в надлежащее место. Показано также, что ген оказывает ожидаемое действие — симптомы депрессии смягчаются. Сейчас проводится тестирование метода на безопасность и эффективность на обезьянах. В случае успеха начнутся его клинические испытания.

Что касается нашей пациентки, то найти для нее что-то более действенное сейчас вряд ли возможно. «Антидепрессанты без сомнения изменили мою жизнь, — пишет она на сайте Experience Project — но платить приходится расстройством сексуальности...» Сейчас девушке нет и 25. «Временами мне хочется бросить все таблетки и вернуться к полноценной жизни. Но пока я не готова», — говорит она. Никому не пожелаешь оказаться перед таким выбором — либидо или душевные страдания. Если надежды, связанные с антидепрессантами следующего поколения, оправдаются, то, возможно, альтернатива будет не столь жестокой.