МИР

 Живые сенсоры

Эта история попала на страницы «National Geographic» и BBC четыре года назад. Жительница Шотландии Джой Милн почувствовала, что запах ее мужа стал постепенно изменяться, в нем появились едва уловимые древесные и мускусные оттенки. Сначала она не придала этому значения. Однако через шесть лет мужу поставили диагноз — болезнь Паркинсона. Вместе с ним она пришла в больницу и неожиданно обнаружила, что такой запах присущ не только ее мужу, но и всем больным в этом отделении.

Джой упомянула о своем наблюдении доктору, работавшему в Эдинбургском университете, а он поделился этим с коллегами. Ученые были заинтригованы и решили проверить, действительно ли Джой Милн может диагностировать болезнь по запаху.

b_500_310_16777215_00_images_world_2019_2019-07-17-02.jpg

Для участия в эксперименте исследователи пригласили шестерых здоровых добровольцев и шестерых пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Каждый получил по одинаковой футболке, надел ее и носил в течение дня. А затем футболки дали понюхать Джой Милн. Она правильно угадала в 11 случаях из 12: точно опознала все футболки больных, но ошибочно приписала одну из «здоровых» футболок к категории «больных». Каково же было удивление исследователей, когда спустя восемь месяцев они диагностировали болезнь Паркинсона у того человека, чью футболку Джой Милн «неправильно» опознала как футболку больного! Это означало, что Джой Милн действительно могла распознать болезнь Паркинсона задолго до появления первых симптомов.

Связь запаха тела человека с той или иной болезнью интересовала еще древнегреческих врачей. Приблизительно в 400 году до нашей эры Гиппократ упоминал о специфических запахах тела, слюны, мокроты и мочи, которые можно использовать для диагностики различных заболеваний. А в древнем трактате на санскрите Сушрута самхита, написанном в 350 году до нашей эры, сказано: «С помощью обоняния мы можем распознать своеобразный запах пота при многих болезнях, который помогает в их диагностике».

При диабете в выдыхаемом воздухе улавливается запах ацетона, печеночная недостаточность придает телу запах сырой рыбы, брюшной тиф — запах испеченного хлеба, а желтая лихорадка заставляет кожу пахнуть мясной лавкой — это известные и вполне объяснимые факты. Ведь запахи тела складываются из сотен и тысяч летучих органических соединений, которые образуются в результате метаболизма и выделяются с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, мочой, фекалиями. Эти соединения часто становятся пищей для бактерий, населяющих кожу, слизистые оболочки и другие системы человеческого организма. Но и бактерии, откушав ЭТОТ «компот», тоже выделяют пахучие вещества, и это еще один источник запаха, исходящего от тела человека. Понятно, что набор пахучих веществ у разных людей разный, он зависит от образа жизни, физической нагрузки, пищи, применяемых лекарств, окружающей среды и, конечно, от тех или иных заболеваний.

b_500_375_16777215_00_images_world_2019_2019-07-17-03.jpg

Собаки обладают более острым обонянием, чем человек, поэтому их можно натренировать на запахи, характерные для определенных болезней. Например, в Америке работает специальная служба Diabetic Alet Dogs. Здесь собак обучают улавливать специфический запах, появляющийся у диабетика при понижении (гипогликемии) или повышении (гипергликемии) уровня сахара, прежде чем эти изменения станут опасными. На странице этой службы в Интернете можно прочитать множество историй о том, как обученные собаки спасали и спасают больных всех возрастов, включая грудных детей.

Диабет — не единственное заболевание, которое безошибочно распознают наши четвероногие друзья. Многочисленные исследования последних пятнадцати лет, выполненные в Калифорнийском и Миланском университетах, Военном ветеринарном центре Италии и Институте генетики и животноводства в Польше, продемонстрировали, что собаки способны обнаруживать различные виды рака, включая рак простаты, колоректальный рак, рак легкого, рак молочной железы и меланому, причем чувствительность животных в двойном слепом эксперименте не уступала чувствительности самых современных диагностических методов.

От собак не отстают и мыши: они способны различать запах мочи своего собрата с привитым раком легкого и запах мочи здорового животного. В этом убедились в эксперименте американские исследователи из Университета Пенсильвании и Центра химических сенсоров в Филадельфии, о чем и рассказали в журнале «PLoS One» в 2010 году. А поскольку ни собак, ни мышей использовать в больнице не вполне удобно, японские исследователи предложили весьма неожиданную тест-систему для клинической диагностики онкологических заболеваний. Сенсором в этой системе работают черви-нематоды — близкие родственники аскарид, паразитирующих в организме человека и млекопитающих. Если нематодам дать выбор, то они будут двигаться к образцам мочи раковых пациентов, привлекаемые ее запахом, но останутся равнодушными к моче здоровых субъектов. Чувствительность этого теста была впечатляющей (95,8%), при том, что среди больных были пациенты на самой ранней стадии заболевания.

Запах болезни и эволюция

Способность распознавать болезнь по запаху развилась в процессе эволюции не случайно. Инфекционные и паразитические заболевания — основная причина массовой гибели в любой популяции, и наиболее эффективный способ не допустить распространения эпидемии — изолировать больное животное. Выбор здорового партнера для создания потомства также влияет на выживание популяции в целом.

Многочисленные эксперименты на грызунах подтвердили, что здоровые животные избегают любых контактов с особями, носящими в себе заразу — от кишечных нематод и кандид до вирусов, а самки безошибочно выбирают для спаривания здоровых партнеров. Грызуны также реагировали и на собратьев с воспалительными процессами, которые вызывали искусственно — вводили животным липополисахарид. Липополисахарид — компонент наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных микроорганизмов. Его называют также эндотоксином, и не случайно: он активирует иммунную систему, заставляя лимфоциты вырабатывать воспалительные цитокины. Избыточное количество эндотоксина приводит к таким грозным осложнениям, как эндотоксиновый шок и острая полиорганная недостаточность. Через четыре часа после инъекции у крыс развилось воспаление, и заболевших особей стали сторониться здоровые собратья. Это исследование выполнили в Университете Нью-Йорка в 2009 году.

Исследователи из Каролинского института под руководством Матса Олсона задались вопросом — будет ли наблюдаться аналогичный эффект отторжения среди людей? Двадцати двум здоровым добровольцам делали инъекцию липополисахарида или солевого раствора (контроль) и надевали на них плотно облегающие футболки, которые они носили в течение четырех часов. Каждый час им измеряли температуру и брали кровь, чтобы определить уровень маркеров воспаления. Другая группа испытуемых должна была оценивать запах футболок. Для подтверждения адекватности теста к футболкам добровольцев подложили неношеные футболки. Результат: большинство реципиентов охарактеризовали запах футболок от добровольцев с воспалением как неприятный и нездоровый.

Распознавание запахов инфекционных болезней можно рассматривать как эволюционный механизм, препятствующий распространению эпидемии в популяции. Однако когда речь идет о незаразных болезнях, таких как диабет или онкология, все далеко не так очевидно.

Запах страсти и запах счастья

b_500_427_16777215_00_images_world_2019_2019-07-17-04.jpg

b_500_391_16777215_00_images_world_2019_2019-07-17-05.jpg 

Оказывается, что запах может передавать не только информацию, связанную с возрастом, полом и болезнями человека, но и с его эмоциями. Считается, что собаки чувствуют страх человека и ведут себя с людьми, которые испуганы, более агрессивно. Часто псы рычат на одних людей, а на других и внимания не обращают. Людям, которые патологически боятся собак, всегда советуют любыми способами сохранять спокойствие и никоим образом не выказывать своего страха, поскольку, как полагают, страх провоцирует у собак инстинкт хищника.

В эксперименте, проведенном итальянскими учеными под руководством Биаджо Д’Аниелло вместе с коллегами из Португалии в 2017 году, участвовали лабрадоры и золотистые ретриверы и студенты-добровольцы Института высшей прикладной психологии Лиссабона. Студентам положили под мышки впитывающие марлевые прокладки и предложили просмотреть 25-минутный фильм, вызывающий либо страх, либо ощущение счастья. Затем прокладки собрали, поместили в специальные контейнеры и отправили в Неаполь.

Завершающая часть эксперимента проходила в небольшой лабораторной комнате, где находились хозяин с собакой и незнакомый собаке исследователь. В середине комнаты стоял контейнер с прокладками, однако ни хозяин, ни исследователь не знали, какой запах содержится в этом контейнере. Поведение собаки в ответ на запах записывали на видеокамеру, одновременно измеряя частоту ее сердцебиения.

Оказалось, что наиболее сильно животные реагировали на запах страха: они начинали лаять, оглядывались на хозяина и искали его глазами, у них учащалось сердцебиение, они отводили уши назад и демонстрировали другие признаки стресса. Анализируя проявляемые реакции, ученые пришли к выводу, что, вопреки сложившемуся мнению, все они свидетельствуют не о появлении инстинкта хищника, но о страхе самой собаки. Другими словами, тот страх, который испытывали студенты в Лиссабоне при просмотре фильма ужасов, передался находящимся в Неаполе собакам через запах марлевых повязок. А вот запах счастья действовал на собак слабее, но позитивно: они становились более дружелюбными по отношению к незнакомому исследователю, присутствовавшему в комнате.

Оказывается, не только собаки, но и человек способен уловить по запаху эмоциональное состояние партнера. Например, исследователи из Научного института Вейцмана в Реховоте (Израиль) в 2011 году опубликовали статью в журнале «5с1епсе», где экспериментально доказали, что запах женских слез, собранных во время просмотра грустного фильма, снижает сексуальную привлекательность женских лиц для мужчин. Кроме того, запах женских слез уменьшает у мужчин уровень тестостерона, а функциональная магнитно-резонансная томография мозга испытуемых мужчин продемонстрировала, что снижается активность центров сексуального возбуждения. Впрочем, аппетит у мужчин при этом не уменьшался. Результаты исследования были опубликованы в журнале «Science» в 2011 году.

Сегодня известно как минимум три десятка болезней человека, которые выдают себя специфическим запахом.

Более того, эмоциональные состояния могут быть «заразными»! Это явление много лет исследуют ученые из Утрехтского университета в Нидерландах под руководством Гуна Семина. Вот один их экспериментов. В качестве доноров пота выступали здоровые некурящие мужчины, которым демонстрировали видео, вызывающие у них эмоции страха или отвращения, или нейтральное видео (и которые, как указано в статье, получали за это 20 евро). Реципиентами были женщины (им почему-то платили только 8 евро). Они не знали, запах какой эмоции им предлагали. Им ничего не надо было комментировать – просто нюхать. А тем временем исследователи внимательно наблюдали за дыханием женщины, движением их глаз, движением мимических мышц.

Ученые использовали системы кодирования лицевых движений, позволяющие сопоставить выражение лица человека с эмоцией, которую он испытывает. Например, электромиографическая активность лицевой мышцы скуловой кости и круговой мышцы (улыбка Дюшена) отражают счастье, в то время как активность с участием медиальной лобной мышцы, поднимающей брови, соответствует страху. Так ученые обнаружили, что такие эмоции, как страх и отвращение, передаются с запахами пота, причем обонятельные сигналы не осознаются реципиентом, но отражаются на его лице и особенностях дыхания. «Счастливые» образцы пота вызывали на лицах женщин «улыбку Дюшена», хотя женщины не могли назвать эти образцы явно приятно пахнущими. Похоже, наука подтверждает, что счастьем, как и страхом, можно заразиться.

Маркеры состояний

Запах человека определяется тысячами летучих органических соединений (ЛОС), состав и соотношения которых тесно связаны с метаболическими процессами, происходящими в организме. Каждое из этих соединений — конечный продукт определенной метаболической цепочки, и любые нарушения или изменения метаболизма немедленно сказываются на составе ЛОС. При этом определенным болезням или эмоциональным состояниям может соответствовать характерный набор соединений, которые способны улавливать животные и некоторые люди.

b_500_313_16777215_00_images_world_2019_2019-07-17-06.jpg

Запахи эмоций очень нестабильны и меняются со временем, да и практическая значимость их распознавания не слишком велика. Другое дело — биомаркеры заболеваний, которые активно ищут ученые с помощью разных приборов. Однако это непростая задача. Во-первых, концентрация летучих соединений чрезвычайно мала, поэтому приборы должны обладать очень высокой чувствительностью. А во-вторых, набор соединений в значительной степени индивидуален и зависит от возраста, питания, принимаемых лекарств, физической нагрузки, эмоционального состояния, окружающей среды и многих других факторов. Выделить среди тысячи соединений, состав которых непостоянен, одно или несколько, надежно (однозначно) связанных с заболеванием, удается лишь в редких случаях.

Тем не менее, маркеры некоторых заболеваний уже известны, и их активно применяют в диагностике. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (ЕВА) одобрило применение трех тестов выдыхаемого воздуха. Первым в 1990-х годах появился тест на оксид азота – как маркер воспаления дыхательных путей при астме. Но затем оказалось, что тест прекрасно работает и при диагностике других заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), склеродермию, синдром обструктивного апноэ, нарушения эпителия носа, муковисцидоз и гепато-пульмональный синдром. Оказывается, при хронических воспалительных процессах эозинофилы, клетки иммунной системы, выделяют избыточное количество NO. Его-то и обнаруживает тест с помощью хемилюминесцентной реакции оксида азота с озоном.

Следующим появился тест на хеликобактер пилори, вызывающую язву желудка и двенадцатиперстной кишки. В основе теста лежит свойство хеликобактер пилори выделять фермент уреазу, который катализирует преобразование мочевины в аммиаки углекислый газ. Пациенту дают проглотить раствор мочевины, меченой тяжелым изотопом углерода, а через 15—30 минут определяют меченый СО2 в выдыхаемом воздухе. Наличие изотопа С-13 говорит о присутствии в желудке этой самой бактерии.

Третий тест - определение маркеров окислительного стресса. Его используют в клинике для выявления признаков отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию сердечной мышцы. С использованием газовой хроматографии/масс-спектрометрии в выдыхаемом воздухе пациента определяют характерный набор сигналов, который может говорить о том, что начался процесс отторжения и умирания ткани.

Наконец, близок к утверждению четвертый дыхательный тест для диагностики гастропареза, определяющий скорость опорожнения желудка. Этот тест также основан на анализе содержания изотопа С-13 в выдыхаемом воздухе. Пациенту предлагают завтрак - яичницу-болтунью, содержащую 43 мг 13С-спирулины (пищевой добавки из синезеленых водорослей), соленые крекеры и воду. Спирулина проходит через желудочно-кишечный тракт в кишечник, где она абсорбируется и метаболизируется до СО2, который и обнаруживают в выдыхаемом воздухе. Концентрация С-13 говорит о скорости переваривания пищи.

Сегодня для инструментального определения биомаркеров используют два совершенно разных подхода: электронный нос и газовую хроматографию. Электронный нос имитирует работу органов обоняния людей или животных и распознает характерный образ объекта. Он представляет собой набор сенсоров, с которыми могут конкурентно взаимодействовать ЛОС. Подобно рецепторам человеческого носа, каждый сенсор может реагировать на разные вещества, а одно и то же соединение может воздействовать на несколько сенсоров. Электронный нос не разделяет и не идентифицирует отдельные соединения, а реагирует на их совокупность. Технология электронного носа относительно дешевая, простая и выдает результаты на месте. Большой международный коллектив ученых, инженеров и клиницистов из Израиля, Франции, Китая, Латвии и США в 2016 году создал портативное устройство, способное с точностью 86% определять 17 различных заболеваний, включая различные виды рака, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, болезнь Паркинсона, множественный склероз, гипертензию легочной артерии, преэклампсию и хроническую болезнь почек.

Совершенно иной подход в методе газовой хроматографии. Здесь все многочисленные вещества разделяются на хроматографической колонке, образуя характерный рисунок — хроматограмму, где каждому соединению соответствует отдельный пик. Среди этих пиков и находят те, что характерны для того или иного заболевания (биомаркеры). Иногда компонентов настолько много, что определить каждый из них по отдельности не представляется возможным, однако можно заметить, что при возникновении заболевания в спектрах ЛОС появляются повторяющиеся картинки — наборы пиков с определенными соотношениями их интенсивностей. Такие картинки называют отпечатками пальцев и их появление в спектре указывает на наличие болезни.

Например, американские исследователи из Нью-Джерси, М. Филлипс, Н. Алторки и др., проанализировали хроматограммы выдыхаемого воздуха 193 пациентов, страдающих раком легкого, и 211 здоровых волонтеров, сравнили и выделили 16 маркеров этого заболевания, определяющих диагноз с точностью около 85%.

Оба подхода хороши и полезны для медицинской практики. Какой из них использовать — зависит от поставленных задач. Для диагностического скрининга предпочтителен электронный нос, сочетающий дешевизну, компактность и высокую точность. Если же нужно проследить нарушения метаболических путей, связанных с тем или иным заболеванием, применяют газовую хроматографию, выделяющую каждое летучее соединение индивидуально.

Согласно общепринятой классификации, человек принадлежит к микросматикам, которые, в отличие от многих млекопитающих-макросматиков, основную информацию об окружающей среде получают от органов зрения и слуха, но не обоняния. Однако, судя по данным, приведенным в этой статье, запахи играют в жизни человека значительно большую роль, чем принято считать. Слабые обонятельные сигналы, исходящие от человека, зачастую находятся ниже предела осознанной чувствительности человеческого носа, тем не менее они несут важную информацию о возрасте, поле, состоянии здоровья и даже настроении. Уловить и расшифровать эти сигналы инструментальными методами нелегко, но стремиться к этому надо, если мы хотим получить КЛЮЧ К ранней диагностике опасных болезней. Ну а пока надежное оборудование разрабатывается, врачи могут использовать свой собственный нос и нос наших четвероногих помощников. В конце концов - нос ведь можно натренировать!

Кандидат химических наук Н.И. Василевич

Научно – популярный журнал «Химия и жизнь», 05.2019 г.

ОСТАВИТЬ КОММЕНТАРИЙ

Оставить комментарий от имени гостя

0 / 1000 Ограничение символов
Размер текста должен быть меньше 1000 символов

Комментарии

  • Комментарии не найдены